Ultrasensitive Analysen

In den letzten Jahren hat sich die sogenannte "ultrasensitive" Bestimmung verschiedener Laborparameter ("Analyten") etabliert. Als "ultrasensitiv" wird ein Test bezeichnet, wenn er eine gegenüber etablierten Methoden niedrigere untere Nachweisgrenze hat. Typische Beispiele sind das PSA als Tumormarker und das TSH als Hormon. In einigen Fällen werden Tests nicht, wie z. B. beim PSA, als "ultrasensitiv" bezeichnet, sondern stattdessen nach ihrer Entwicklungs- bzw. Empfindlichkeitsstufe in verschiedene Generationen unterteilt. Je empfindlicher der Test, desto höher die Generationsstufe (z. B. TSH, 1.-4. Generation). Die Fähigkeit eines Labortests, sehr niedrige Konzentrationen eines Analyten messen zu können, kann beispielsweise von Vorteil sein, um ein Tumorrezidiv frühzeitig zu diagnostizieren, aber auch, um Analyten, die unter physiologischen Bedingungen nur in sehr geringer Konzentration im menschlichen Serum vorliegen, präzise zu messen: so wurde durch die Absenkung der Nachweisgrenze bei der TSH-Bestimmung erreicht, daß auch bei sehr niedrigen Konzentrationen niedrig-normale von supprimierten Werten unterschieden werden können - mit der Konsequenz, daß eine Hyperthyreose in der Mehrzahl der Fälle ohne die Durchführung eines Funktionstests diagnostizierbar wurde. Ein weiterer Grund für den Einsatz "ultrasensitiver" Tests könnte zukünftig darin bestehen, eine Krankheit bzw. eine Krankheitsdisposition bereits "präklinisch" zu erkennen, d. h., zu einem Zeitpunkt, in dem der Meßwert sich noch im Referenzbereich befindet. Dies wird derzeit für die ultrasensitive Bestimmung des CRP im Zusammenhang mit der Abschätzung des individuellen Arterioskleroserisikos diskutiert.

Die untere Nachweisgrenze eines Tests kann angegeben werden als:
- "Analytische untere Nachweisgrenze"
- "Biologische untere Nachweisgrenze"
- "Funktionale Assaysensitivität".

Die analytische untere Nachweisgrenze eines Tests wird in der Regel bestimmt, indem 10-15 Messungen in einem Material durchgeführt werden, das den Meßparameter nicht erhält, also z. B. in physiologischer Kochsalzlösung. Da das dabei entstehende Meßsignal nicht auf einer spezifischen Reaktion beruhen kann, repräsentieren die Meßwerte das "Grundrauschen" des Testsystems. Der Mittelwert plus 3 Standardabweichungen der Ergebnisse wird als analytsche Nachweisgrenze definiert. Meßwerte, die oberhalb dieser Nachweisgrenze liegen, sind vom "Grundrauschen" zu unterscheiden.

Diese Methode hat jedoch einen entscheidenden Nachteil: Einfluß- und Störfaktoren, wie sie im menschlichen Serum vorkommen, werden nicht berücksichtigt. Zu solchen Faktoren gehören beispielsweise Kreuzreaktivitäten, heterophile Antikörper und Rheumafaktoren. Vor allem immunologische Tests werden dadurch beeinflußt.

Als Alternative bietet sich darum in bestimmten Fällen die Bestimmung der biologischen unteren Nachweisgrenze nach folgender Methode an: es wird eine Meßserie, anders als bei der Bestimmung der analytischen unteren Nachweisgrenze, nicht in physiologischer NaCl-Lösung oder einem ähnlichen Medium durchgeführt, sondern in menschlichem Material, in der Regel Serum, das den Analyten nicht enthält. Denkbar ist z. B. die Bestimmung von PSA bei Patienten nach radikaler Prostatektomie oder die Bestimmung des Thyreoglobulins bei Patienten nach Schilddrüsenresektion. Die Berechnung der Nachweisgrenze erfolgt genau wie bei der Bestimmung der analytischen unteren Nachweisgrenze. In der Regel entstehen hier jedoch sehr viel höhere Werte, da Einflußfaktoren des menschlichen Serums in das "Grundrauschen" mit eingehen.

Ein erheblicher Nachteil dieser Methode liegt darin, daß es nur wenige Situationen gibt, in denen ein Analyt überhaupt nicht im menschlichen Serum vorkommt. Auch nach Resektion von Prostata oder Schilddrüse, in der Regel aufgrund einer malignen Erkrankung, kann nicht sicher davon ausgegangen werden, daß keine Mikrometastasen vorliegen, die ihrerseits PSA oder Thyreoglobulin in geringer Konzentration freisetzen. Auch die "ektope" Bildung der Substanzen (z. B. PSA-Sekretion von periurethralen und perirektalen Drüsen) kann zum Meßwert beitragen.

Es wird daher zunehmend eine Definition gewählt, die den biologischen Gegebenheiten eher gerecht wird, nämlich die Bestimmung der funktionalen Assaysensitivität. Dabei werden Patientenseren mit unterschiedlichen Konzentrationen des Analyten ebenfalls 10-15fach gemessen. Mittelwerte und Standardabweichungen jeder Meßserie werden gebildet, der Variationskoeffizient wird berechnet (Variationskoeffizient=Standardabweichung/Mittelwert x 100). In der Regel wird der Variationskoeffizient umso größer, je niedriger die Konzentration des Analyten ist. Als funktionale Assaysensitivität wird der Meßwert definiert, bei dem die Mehrfachbestimmung einen bestimmten Variationskoeffizienten, in der Regel 20%, noch nicht überschreitet. Meßwerte unterhalb der funktionalen Assaysensitivität sind aufgrund der zu großen Meßwertschwankungen für medizinische Zwecke unbrauchbar.

Für die Tests, die im Labor Lademannbogen eingesetzt werden, gilt: Sofern die funktionale Assaysensitivität bekannt ist, werden Werte unterhalb dieser Grenze mit dem Vorzeichen "<" angegeben. Ist die funktionale Assaysensitivität eines Tests nicht bekannt, erfolgt die Meßwertangabe mit dem Vorzeichen "<", wenn die analytische untere Nachweisgrenze unterschritten wird.

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