Humangenetik

Ophthalmoplegie, autosomal dominante progressive externe (adPEO)

POLG, SLC25A4, C10orf2, POLG2

Material

2 ml EDTA-Blut

OMIM

530000, 606075, 604983, 174763, 103220

Verfahren

Nachweis von Mutationen im POLG-, SLC25A4-, C10orf2- und POLG2-Gen durch PCR, Sequenzierung und MLPA

Klinische Relevanz

Mutationsanalyse bei externer Ophthalmoplegie, Ptosis, mitochondrialer Myopathie unklarer Genese, erhöhtem Laktatspiegel im Serum unklarer Genese (>2,2 mmol/l), erhöhtem Pyruvatspiegel im Serum unklarer Genese (>150 µmol/l), erhöhter Kreatin-Kinase im Serum unklarer Genese (Frauen: >167 U/l, Männer: >190 U/l)

Anmerkungen

Ophthalmoplegien können verschiedene Ursachen haben. Häufig handelt es sich um mitochondriale Erkrankungen mit unterschiedlichen molekularen Defekten, meist Deletionen der mitochondrialen DNA, v.a. Kearns-Sayre-Syndrom (KSS), chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO), Sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie und Ophthalmoplegie (SANDO-Syndrom).

 

Die autosomal dominante progressive externe Ophthalmoplegie (adPEO) ist eine Erkrankung, welche die Mitochondrien betrifft. Kennzeichnend ist eine Häufung von Deletionen in der mitochondrialen DNA (mtDNA-Deletionen). Sekundär ist bei einem Teil der Patienten auch eine reduzierte Anzahl an Mitochondrien bzw. mitochondrialer DNA (mtDNA) zu beobachten. Dieses Phänomen wird als Depletion (mtDepletion, mitochondriales Depletions-Syndrom) bezeichnet. Charakteristische Symptome sind Lähmung der äußeren Augenmuskeln und Ptosis sowie eine mitochondriale Myopathie. Meist ist die Lähmung an beiden Augen symmetrisch ausgeprägt. Ophthalmoplegie kann in jedem Alter auftreten. Je früher sie auftritt, desto schwerer ist ihr Verlauf. Mit ihr assoziierte Krankheiten sind unter anderem Hörverlust, Depressionen, sensorische axonale Neuropathie, spinocerebellare Ataxie, Katarakt, optische Atrophie, Parkinson, Hypogonadismus und familiäre hypertrophe Kardiomyopathie.

 

Die adPEO wird durch nukleäre Mutationen in den Genen POLG, C10orf2, SLC25A4 und POLG2 verursacht. Etwa 45% der Fälle von adPEO beruhen auf Mutationen im POLG-Gen. Des Weiteren können Mutationen im POLG-Gen auch Auslöser der autosomal rezessiven progressiven externen Ophthalmoplegie (arPEO) und des Alpers-Syndroms sein. Etwa 35% der Fälle von adPEO werden durch Mutationen im C10orf2-Gen verursacht. In seltenen Fällen kann auch eine Mutation im POLG2-Gen adPEO hervorrufen. Die Gene POLG und POLG2 kodieren für zwei Untereinheiten der DNA-Polymerase γ, welche bei der Replikation der mitochondrialen DNA mitwirkt. Mutationen in diesem Gen führen verstärkt zu mitochondrialen Deletionen, können aber auch die Aktivität der Polymerase γ während der Replikation vermindern. Das Gen C10orf2 (PEO1, TWINKLE) kodiert für eine hexamere DNA-Helikase, welche eine Schlüsselposition in der mitochondrialen DNA-Replikation einnimmt. Mutationen führen sowohl zu Deletionen als auch zu Depletion. Labordiagnostisch lassen sich bei Patienten mit adPEO eine erhöhte Kreatin-Kinase und ein erhöhter Laktat- und Pyruvatspiegel im Blutserum nachweisen. Des Weiteren führen Mutationen im POLG-, POLG2- und C10orf2-Gen zu Cytochrom-c-Oxidase (COX)-negativen Skelettmuskelfasern.

Anforderungsscheine

Stand: 18.06.2018

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