Humangenetik

TPMT (Thiopurin-S-Methyltransferase Defizienz)

Azathioprin, Mercaptopurin

Material

2 ml EDTA-Blut

OMIM

187680

Verfahren

Stufe !: Standarddiagnostik: Genotypisierung des TPMT-Gens mittels Sequenzierung hinsichtlich der Defektallele *2, *3A, *3B und *3C (entsprechend der Mutationen c.238G>C (rs1800462), c.460G>A (rs1800460) und c.719A>G (rs142345))

Stufe 2: auf gesonderte Anforderung: Nachweis von Mutationen im gesamten kodierenden Bereich des TPMT-Gens durch PCR und anschließende Sequenzierung.

Klinische Relevanz

Genotypisierung TPMT vor Gabe von Azathioprin oder Marcaptopurin zur Vermeidung schwerer Nebenwirkungen

Anmerkungen

Die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert die S-Methylierung von Thiopurinen und ist damit an der Inaktivierung toxischer Substanzen wie Mercaptopurin, Azathioprin und Thioguanin zentral beteiligt. Bestimmte Varianten des TPMT-Gens führen zu einer verringerten Aktivität des Proteins, die normalerweise nicht krankheitsrelevant ist. Bei Gabe thiopurinhaltiger Medikamente zeigen TPMT-defiziente Patienten jedoch eine starke Intoleranzreaktion aufgrund einer toxischen Akkumulation von Thioguanin-Nukleotiden in hämatopoetischen Geweben. Folge ist eine Myelosuppression, die letal sein kann. Etwa 5% der Bevölkerung tragen zumindest ein defizientes Allel. Bei einer TPMT-Defizienz liegen in der europäischen Bevölkerung in bis zu 95% der Fälle die Allelvarianten TPMT*2, *3A, *3B oder *3C vor. Die Bestimmung des TPMT-Genotyps wird von der Zulassungsbehörde und den entsprechenden Fachinformationen vor einer Therapie mit dem Immunsuppressivum Azathioprin und dem Chemotherapeutikum Mercaptopurin empfohlen. Für Träger eines defizienten Allels (z. B. *1/*3A) wird eine verringerte Dosis empfohlen, für Träger zweier defizienter Allele (*3A/*3A) eine stark verringerte Dosis. Dosierempfehlungen für die einzelnen Genotypen steht hier z. B. die Datenbank PharmGKB (www.pharmgkb.org) zur Verfügung.

Anforderungsscheine

Stand: 18.06.2018

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