Humangenetik

Hyperinsulinismus, familiärer

ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HNF4A, GCK

Material

2 ml EDTA-Blut

OMIM

600509,600937, 138130, 600281

Verfahren

Stufe 1: Nachweis von Mutationen im ABCC8 (SUR1)-Gen und im KCNJ11 (Kir6.2)-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung, Deletions- / Duplikationsanalyse mittels MLPA für ABCC8.

Stufe 2: Nachweis von Mutationen im HNF4A-Gen und im GLUD1-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung.

Stufe 3 (auf gesonderte Anforderung): Nachweis von Mutationen im GCK-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung.

Klinische Relevanz

Mutationsanalyse bei Patienten mit persistierenden Hypoglykämien in den ersten Lebensjahren sowie bei Patienten mit Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom.

Anmerkungen

Der neonatale, kongenitale Hyperinsulinismus auf Grund von exzessiv hoher Insulinsekretion ist eine der häufigsten Ursachen persistierender Hypoglykämien in den ersten Lebensjahren. Die Säuglinge sind bei Geburt häufig makrosom. In den ersten Lebenstagen kann es zu zerebralen Krampfanfällen kommen. Für betroffene Säuglinge besteht das Risiko, im Rahmen einer Hypoglykämie einen bleibenden Hirnschaden zu entwickeln. In der nordeuropäischen Bevölkerung wird die Inzidenz des kongenitalen Hyperinsulinismus auf 1 : 40 000 geschätzt. Charakteristisch für einen Hyperinsulinismus sind in der Mehrzahl der Fälle ein hoher Glukosebedarf zur Aufrechterhaltung der Euglykämie (meist deutlich >10 mg/kg/min), ein erhöhter Insulinwert in der Hypoglykämie, sowie ein unzureichender Anstieg von freien Fettsäuren und Ketonkörpern in der Hypoglykämie durch eine gehemmte Lipolyse und Ketogenese.

 

Bei der schweren, neonatalen Form des Hyperinsulinismus sind häufig autosomal rezessiv vererbte Mutationen im Sulfonylharnstoff-Rezeptorgen (ABCC8) oder im Gen für den ATP-sensitiven Kaliumkanals der pankreatischen beta-Zelle (KCNJ11) nachweisbar. Mutationen in den Genen HNF4A, GLUD1 und GCK (selten) werden in der Regel autosomal dominant vererbt und sind meist mit einem milderen klinischen Verlauf assoziiert. Typisch für Patienten mit GLUD1-Mutation ist eine klinisch unauffällige Hyperammonämie (Hyperinsulinismus-Hyperammonämie-Syndrom) und eine Leucin-empfindliche Hypoglykämie.

 

Eine exakte molekulargenetische Differenzierung ist klinisch bedeutsam, da sich, in Abhängigkeit von der nachgewiesenen Mutation, unterschiedliche Therapieansätze ableiten lassen. So sprechen z. B. Patienten mit Defekten des KATP auf Grund von Mutationen im ABCC8 bzw. KCNJ11 meist unzureichend auf eine medikamentöse Therapie mit einem Kaliumkanalöffner (z. B. Diazoxid) an. Der dominante Hyperinsulinismus spricht oft gut auf die Therapie mit Diazoxid an.

Anforderungsscheine

Stand: 18.06.2018

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