Humangenetik

Hypercholesterinämie, familiäre

LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, CYP7A1, SORT1

Material

2 ml EDTA-Blut

OMIM

606945, 107730, 607786, 118455, 605747, 602458

Verfahren

Basisdiagnostik:

Nachweis von Mutationen im LDLR-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung sowie MLPA sowie Untersuchung auf die APOB-Hauptmutation p.Arg3527Gln durch gezielte Sequenzierung.

 

Erweiterte Diagnostik:

Nachweis von Mutationen im PCSK9-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung.

 

Sonderuntersuchungen:

Nachweis seltenerer Mutationen im APOB-Gen durch PCR und anschließende Komplettsequenzierung.

Nachweis von Mutationen im LDLRAP1-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung.

Nachweis von Mutationen im CYP7A1-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung.

Genotypisierung SORT1-Gen in Hinblick auf den Polymorphismus rs12740374 durch PCR und anschließende Sequenzierung.

Klinische Relevanz

Mutationsanalyse bei Patienten mit V. a. eine familiäre Hypercholesterinämie (FH).

Anmerkungen

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist seltener als die oft durch einen ungünstigen Lebensstil verursachte sekundäre Hypercholesterinämie. Mit einer Häufigkeit von 1:500 ist die FH dennoch häufig und eine Abgrenzung ist aufgrund der unbedingten Notwendigkeit einer Behandlung entscheidend. Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse liegt bei der FH 13-fach höher als bei der sekundären Form und das Erkrankungsalter ist deutlich früher - oft schon vor dem 45. Lebensjahr. Nach klinischen Kriterien besteht bei einem Erwachsenen sicher eine FH, wenn das Gesamt-Cholesterin >7,5 mmol/l (~290 mg/dl) bzw. LDL-C >4,9 mmol/l (~190 mg/dl) ist und bei dem Patienten oder einem Verwandten Sehnenxanthome vorliegen. Eine FH gilt als möglich, wenn bei dem Patienten die o.g. Cholesterinwerte bestimmt wurden und ein Familienmitglied einen Herzinfarkt im Alter von < 60 J. oder ein in gleichem Maße erhöhtes Cholesterin hat. Für Kinder gelten niedrigere Grenzwerte (Simon Broome-Kriterien).

 

Die FH wird in der Mehrheit der Fälle autosomal-dominant vererbt. Am häufigsten sind Mutationen im LDL-Rezeptorgen, deutlich seltener sind die Gene PCSK9 und APOB und sehr selten das LDLRAP1-Gen betroffen. Der Erbgang für die LDLRAP1-abhängige Hypercholesterinämie ist im Gegensatz zu den anderen Formen autosomal-rezessiv. Aufgrund derzeitiger Literaturdaten ist anzunehmen, dass CYP7A1-Mutationen eine sehr seltene und noch nicht abschließend gesicherte Ursache der Hypercholesterinämie darstellen. Sortilin (SORT1-Gen) beeinflusst mittels PCSK9 die Plasma LDL Werte und kann bei Vorliegen einer eher ungünstigen Allelvariante somit zu einem erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse beitragen.

 

Bei Patienten mit sicherer klinischer Diagnose findet sich in 60-80% der Fälle eine ursächliche Mutation, bei möglicher FH in 20-30%. Gerade die Zuordnung der möglichen FH zu den erblichen Formen ist für eine Risiko-adaptierte Behandlung des Patienten und seiner Familienmitglieder entscheidend („Make Early Diagnosis Prevent Early Death“).

Anforderungsscheine

Stand: 12.12.2018

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