Humangenetik

Erblicher Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom)

MSH2, MLH1, MSH6, PMS2, EPCAM

Material

2 ml EDTA-Blut

OMIM

609309, 120436, 600678, 600259

Verfahren

Nachweis von Mutationen in den Genen MSH2, MLH1, MSH6 und / oder PMS2 durch PCR und anschließende Sequenzierung sowie MLPA.

Nachweis einer Deletion von Exon 9 des EPCAM-Gens mittels MLPA.

Klinische Relevanz

Mutationsanalyse bei Patienten mit V. a. erblichen Darmkrebs

Anmerkungen

Der erbliche Darmkrebs ohne Polyposis (HNPCC, Lynch-Syndrom) beruht auf Mutationen in den DNA-Reparaturgenen (Mismatch-Repairgenen) MSH2, MLH1, MSH6 oder PMS2. Auch eine Mutation im EPCAM-Gen (Deletion unter Einschluss von Exon 9) kann ursächlich sein. Mutationsträger haben ein gegenüber der Bevölkerung stark erhöhtes Risiko für Darmkrebs. Dieses liegt auf Lebenszeit bei etwa 50 - 70%. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 44 Jahren. Frauen haben zudem ein stark erhöhtes Risiko an einem Endometriumkarzinom zu erkranken (20 - 60%). Auch das Risiko für andere Tumorentitäten, wie Magenkrebs, das Ovarialkarzinom, Dünndarmkrebs und Tumoren der ableitenden Harnwege ist erhöht. Die Vererbung erfolgt autosomal dominant.

In Folge des Defekts eines DNA-Reparaturgens kann an Tumorgewebe in der Mehrheit der HNPCC-Fälle eine Mikrosatelliteninstabilität molekularpathologisch nachgewiesen werden. Oft gelingt es auch durch eine immunhistochemische Untersuchung an Tumorgewebe einen Hinweis auf das ursächlich defekte Gen der Keimbahn zu erhalten.

 

Für die klinische Stellung der Diagnose eines HNPCC wurden die Amsterdam II-Kriterien entwickelt. Hier müssen alle der folgenden Kriterien erfüllt sein:

• Mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalem Karzinom oder HNPCC-assoziiertem Karzinom (Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter).

• Einer davon ist Verwandter ersten Grades der beiden anderen.

• Erkrankungen in mindestens zwei aufeinanderfolgenden Generationen.

• Mindestens ein Patient mit der Diagnose des kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr.

• Ausschluss einer Familiären adenomatösen Polyposis (FAP).

 

Während die Amsterdam II-Kriterien sehr streng sind und damit nicht für alle Patienten mit HNPCC erfüllt werden, versuchen die Bethesda-Kriterien Patienten einzuschließen, bei denen einen HNPCC bestehen könnte, aber noch abgesichert werden muss. Die Bethesda-Kriterien sind erfüllt, wenn mindestens einer der folgenden Punkte zutrifft:

 

• Person mit kolorektalem Karzinom, diagnostiziert vor dem Alter von 50 Jahren.

• Person mit synchronen oder metachronen HNPCC-assoziierten Tumoren (Endometrium, Magen, Ovar, Pankreas, Ureter, Nierenbecken, Gallengänge, Gehirn (meist Glioblastome), Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome (bei Muir-Torre-Syndrom), Dünndarm).

• Person mit kolorektalem Karzinom mit „MSI-H Histologie“ (Vorliegen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten, Crohn-ähnlicher lymphozytärer Reaktion, muzinöser / siegelringzelliger Differenzierung oder medullärem Wachstumsmuster), diagnostiziert vor dem Alter von 60 Jahren.

• Person mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), die einen Verwandten 1. Grades mit HNPCC-assoziiertem Tumor hat, diagnostiziert vor dem Alter von 50 Jahren.

• Person mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), die mindestens zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein HNPCC-assoziierter Tumor diagnostiziert wurde (unabhängig vom Alter).

 

Die genetische Sicherung der Diagnose eines erblichen Darmkrebs erlaubt die prädiktive Untersuchung von Familienmitgliedern und für alle Mutationsträger die Inanspruchnahme intensivierter Vorsorgeuntersuchungen.

 

Bitte beachten Sie, dass für gesetzlich versicherte Patienten ab dem 01. Juli 2015 eine Neuerung der Qualitätssicherungsvereinbarung Molekulargenetik gilt. Hiernach muss vor einer umfassenden Untersuchung der Gene MSH2, MLH1, MSH6 und / oder PMS2 eine Mikrosatelliteninstabilität an Tumorgewebe nachgewiesen worden sein. Voraussetzung für die Mikrosatellitenanalyse ist die Erfüllung der Bethesda-Kriterien. Sollte kein Tumormaterial für eine Untersuchung der Mikrosatelliteninstabilität zur Verfügung stehen, so müssen in der Familie die Amsterdam II Kriterien erfüllt sein. Es sollte, sofern möglich, primär stets das Familienmitglied mit der höchsten Mutationswahrscheinlichkeit untersucht werden. Die Erfüllung dieser Vorgaben muss durch das Labor vor der Untersuchung geprüft werden. Hierfür bitten wir Sie, das unten stehende Formular "Angaben bei Anforderung HNPCC" auszufüllen und dem Auftrag beizulegen.

Anforderungsscheine

Stand: 18.06.2018

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