Humangenetik

Abetalipoproteinämie / Hypobetalipoproteinämie

MTTP, APOB, ANGPTL3

Material

2 ml EDTA-Blut

OMIM

157147

Verfahren

Nachweis von Mutationen in den Genen MTTP, APOB und / oder ANGPTL3 durch PCR und Sequenzierung

Klinische Relevanz

V. a. Abetalipoproteinämie (MTTP-Gen), Hypobetalipoproteinämie Typ 1 (APOB-Gen), Hypobetalipoproteinämie Typ 2 (ANGPTL3-Gen)

Anmerkungen

Die Abetalipoproteinämie (Bassen-Kornzweig-Syndrom) ist eine schwere, autosomal rezessiv vererbte Fettstoffwechselstörung, die sich i. d. R. im Säuglings- bzw. im frühen Kindesalter manifestiert und charakterisiert ist durch dauerhaft niedrige Spiegel von Apolipoprotein B (ApoB) und Gesamtcholesterin (<50 mg/dl) sowie von ApoB-haltigen Lipoproteinen (Chylomikronen, VLDL, IDL, LDL) und fettlöslichen Vitaminen (A, E, K). Klinisch imponieren verzögertes Wachstum, schwere Steatorrhoe, Fett-Malabsorption, Anämie mit Akanthocyten („Stechapfelform“ der roten Blutkörperchen, Akanthozytose), Hepatomegalie, Steatose, neurologische, ophthalmologische und neuromuskuläre Störungen (z. B. spastische Ataxie, atypische Retinitis pigmentosa (Pigmentdegeneration der Netzhaut), Nachtsehstörung, später Visusminderung, progressive ataktische Neuropathie, Ptosis, Strabismus), erhebliche Zytolyse und eventuell sogar Leberzirrhose. Differentialdiagnostisch ist v. a. an eine Friedreich-Ataxie zu denken. Wegweisend für die Diagnose ist die Analyse des Lipidstatus (Hypocholesterolämie und Hypotriglyceridämie) des Patienten und seiner Eltern nach jeweils zwölfstündigem Fasten (Serumspiegel des LDL (<0,10 g/L), Triglyzeride (<0,20 g/L) und Apolipoprotein B (<0,10 g/L), die Messung der lipidlöslichen Vitamine (A, E, K), die Lipidelektrophorese (Fehlen der Beta-Lipoproteine) sowie ein Blutausstrich (Nachweis von Akanthozyten). Die Therapie ist symptomatisch. Im Vordergrund stehen diätetische Maßnahmen, wie eine Reduktion der Fettzufuhr und eine hochdosierte Substitution mit Vitamin A, E und K. Eine frühzeitige Therapie kann die Progression der neurologischen Symptomatik und der Retinopathie verhindern bzw. verlangsamen.

 

Verursacht wird die Abetalipoproteinämie durch Mutationen im MTTP-Gen, welches das mikrosomale Triglycerid-Transportprotein (MTP) kodiert, einem multifunktionellen heterodimeren Protein, das an Zusammenbau und Sekretion der ApoB-haltigen Lipoproteine in der Leber beteiligt ist. Durch den Funktionsverlust von MTP kommt es zu einem verstärkten Katabolismus von ApoB in der Leber und zu einer Störung der Synthese und Sekretion der ApoB-haltigen Chylomikronen im Darm. Hierdurch kommt es zu einer gestörten Aufnahme fettlöslicher Vitamine (Vitamine A, D, E, K) mit konsekutiven neurologischen Schädigungen.

 

Die autosomal dominante Hypobetalipoproteinämie wird in in etwa 50% der Fälle durch Mutationen im APOB-Gen verursacht (Hypobetalipoproteinämie Typ 1). Charakeristisch für Patienten mit einer heterozygoten Hypobetalipoproteinämie (Prävalenz 1 : 500 bis 1 : 1000) sind Cholesterin- und häufig auch Triglyceridspiegel, die um 50 - 80% reduziert sind. Typischerweise entwickeln die betroffenen Patienten eine Fettleber (Steatosis hepatis). Ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen tritt in der Regel nicht auf. Bei der seltenen, homozygoten Hypobetalipoproteinämie mit fehlenden Chylomikronen, VLDL, IDL und LDL entspricht die Klinik weitgehend einer Abetalipoproteinämie. Im Gegensatz zur Apolipoprotein B-Defizienz, die mit einer Hypercholesterinämie einher geht, liegen der Hypobetalipoproteinämie Typ 1 oft trunkierende Mutationen im APOB-Gen zugrunde. Für die Hypobetalipoproteinämie Typ 2 sind Mutationen im ANGPTL3-Gen verantwortlich.

Anforderungsscheine

Stand: 18.06.2018

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