Analysen-Spektrum

Material

2 ml EDTA-Blut

Verfahren

Nachweis von Mutationen im ATP8B1-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung
Nachweis von Mutationen im ABCB11-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung
Nachweis von Mutationen im ABCB4-Gen durch PCR und anschließende Sequenzierung

Klinische Relevanz

Mutationsanalyse zur Differentialdiagnose bei

- Neugeborenen/Patienten mit Verdacht auf das Vorliegen einer PFIC
- familiärer Häufung von PFIC
- Patienten mit Verdacht auf Vorliegen einer intrahepatischen Cholestase in der Schwangerschaft (ICP)
- Patienten mit Verdacht auf Vorliegen einer benignen rekurrierenden intrahepatischen Cholestase (BRIC)

Anmerkungen

Die progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC-Subtypen 1 bis 3, PFIC1 und PFIC2 früher auch Morbus Byler genannt) ist eine autosomal rezessiv vererbte Lebererkrankung, die aufgrund einer Störung des Gallensäuren- und Gallelipidtransports häufig schon im Säuglingsalter manifestiert und nach frühem Krankheitsbeginn mit schneller Progression zu Leberzirrhose bei fehlenden Gallengangsanomalien führt. Zu Beginn der Erkrankung imponieren klinisch Cholestase, Pruritus und Ikterus. Bei einem Teil der therapierefraktären Patienten (partielle biliäre Diversion, Ursodesoxycholsäure) ist eine Lebertransplantation unumgänglich. Drei Typen einer PFIC konnten bisher identifiziert und entsprechenden Genen zugeordnet werden. PFIC1 und PFIC2 manifestieren in der Regel in den ersten Lebensmonaten, während PFIC3 auch später bis hin zum jungen Erwachsenenalter auftreten kann. Neben den hohen Gallensäurenkonzentrationen ist die yGT-Aktivität erniedrigt oder normal bei den Subtypen PFIC1 und PFIC2, bei der PFIC3 ist sie erhöht. Es wird geschätzt , daß PFIC für etwa 10%-15% der Cholestase-Fälle bei Kindern und für etwa 10-15% der Indikationen für eine Lebertransplantation bei Kindern verantwortlich ist. PFIC1 und PFIC2 repräsentieren etwa 2/3, PFIC3 etwa 1/3 der Fälle. An einen Gentest sollte in allen Fällen gedacht werden, bei denen die Hauptursachen einer Cholestase bei Kindern ausgeschlossen werden konnten (z.B. biliäre Atresie, Alagille-Syndrom, Alpha₁-Antitrypsin Genotypisierung, Cystische Fibrose (CF) Mukoviszidose, primär sklerosierende Cholangitis (AK gegen Granulozyten-Zytoplasma x-ANCA).

Für die PFIC1 verantwortlich ist das auf dem langen Arm von Chromosom 18 lokalisierte ATP8B1-Gen. Durch die molekulargenetische Untersuchung werden etwa 90%-95% der Mutationen im ATP8B1-Gen sicher erkannt. Der Erbgang ist autosomal rezessiv. Das ATP8B1-Gen kodiert das FIC1-Protein, das eine wesentliche Rolle bei der Sekretion der Gallensalze spielt.

Für die PFIC2 verantwortlich ist das auf dem langen Arm von Chromosom 2 lokalisierte ABCB11-Gen. Durch die molekulargenetische Untersuchung werden etwa 95% der Mutationen im ABCB11-Gen sicher erkannt. Der Erbgang ist autosomal rezessiv. Das ABCB11-Gen kodiert das BSEP-Protein, einer “ Exportpumpe“ für Gallensalze.

Für die PFIC3 verantwortlich ist das auf dem langen Arm von Chromosom 7 lokalisierte ABCB4-Gen. Durch die molekulargenetische Untersuchung werden etwa 95% der Mutationen im ABCB4-Gen sicher erkannt. Der Erbgang ist autosomal rezessiv. Das ABCB4-Gen kodiert das „multi drug resistance 3 protein“ MDR3, das eine wesentliche Rolle bei der Sekretion der biliären Phospholipide spielt.

Die benigne rekurrierende intrahepatische Cholestase (BRIC, Summerskill-Walshe-Tygstrup-Syndrom) und die intrahepatische Cholestase in der Schwangerschaft (ICP) sind milde allelische Formen der PFIC.

Anforderungsscheine

Stand: 13.04.2012