Analysen-Spektrum
Humangenetik
Apolipoprotein B-Defizienz
Material
2 ml EDTA-Blut
Verfahren
Stufe 1: Untersuchung der häufigen Mutationen im Codon 3500 des APOB-Gens
Stufe 2: Komplettsequenzierung des APOB-Gens
Klinische Relevanz
Mutationsanalyse bei Patienten mit Hypercholesterinämie und:
- persönlicher oder familiärer Vorgeschichte für Herzerkrankungen
- erhöhtem LDL-Wert
- klinischem Verdacht auf familiäre Form der Hypercholesterinämie
- koronarer Herzkrankheit
- Arteriosklerose/Atherosklerose
- zur Bestimmung des Arterioskleroserisikos
bei Patienten mit idiopathischer
- Retinitis pigmentosa
- Ataxia
- Akantozythose
- Xanthelasmen
- Haut- und Sehnenxanthomen
Mutationsanalyse bei Patienten mit Hypocholesterinämie und:
- erniedrigtem LDL- und häufig auch Tryglyzerid-Wert und Steatosis hepatis
- klinischem Verdacht auf familiäre Form der Hypobetalipoproteinämie
Anmerkungen
Veränderungen im Apolioprotein B-Gen (APOB-Gen) können sowohl zu Hyper- als auch zu Hypocholesterinämien führen. Je nachdem, welche Mutation im APOB-Gen nachgewiesen wird, kann es bei den betroffenen Patienen zu erhöhten- oder auch erniedrigten LDL-Spiegeln kommen.
Bei einem Teil der Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie kann ein Defekt im LDL-Rezeptor (siehe auch Cholesterin, Cholesterin-Subfraktionen LDL-Cholesterin und Hypercholesterinämie) oder im Apolipoprotein B (siehe auch Apolipoprotein B) nachgewiesen werden. Die Prävalenz beider Formen ist vergleichbar (1:700-1:1000). In der Regel sind beide Formen anhand der Symptome nicht voneinander zu unterscheiden, diese äußern sich bei Patienten mit Apo-B-Defizienz jedoch häufig in abgeschwächter Form. Für die zur LDL-Resorption essentielle Rezeptor-Ligand-Interaktion müssen Apo B und der LDL-Rezeptor wechselwirken. Durch eine Veränderung oder einen Defekt im Rezeptor oder im Liganden können die benötigten Interaktionen verloren gehen, so dass keine LDL-Aufnahme in die Zielzellen mehr stattfindet. Krankheiten, die mit der familiären Hypercholesterinämie des Typ B (Familiäre Hypercholesterinämie Typ B, familiär defektes Apo B-100 (FDB), Apo B-Defizienz) assoziiert werden, sind v.a. koronare Herzkrankheit, Arteriosklerose, Retinitis pigmentosa, Arcus lipoides corneae, Ataxia, Akanthozytose, Xanthelasmen und tendinöse/tuberöse/eruptive Haut- und Sehnenxanthome.
Die autosomal-dominante Hypobetalipoproteinämie wird in in etwa 50% der Fälle durch Mutationen im APOB-Gen verursacht. Charakeristisch für Patienten mit einer heterozygoten Hypobetalipoproteinämie (Prävalenz 1:500 bis 1:1000) sind Cholesterin- und häufig auch Triglyceridspiegel, die um 50-80% reduziert sind. Typischerweise entwickeln die betroffenen Patienten eine Fettleber (Steatosis hepatis). Ein Mangel an fettlöslichen Vitaminen tritt in der Regel nicht auf. Bei der seltenen, homozygoten Hypobetalipoproteinämie mit fehlenden Chylomikronen, VLDL, IDL und LDL entspricht die Klinik weitgehend einer Abetalipoproteinämie.
Das APOB-Gen befindet sich auch dem kurzen Arm des Chromosoms 2 (genaue Lokalisation: 2p24) und ist auf 43 kb genomischer DNA organisiert. Es gibt zwei Proteinisoformen, die aus dem APOB-Gen hervorgehen. Apo B 100 wird im hepatischen Gewebe exprimiert und ist Teil der VLDL, IDL und LDL. Apo B 48 entsteht aus dem gleichen mRNA-Transkript wie das Apo B 100, unterliegt jedoch während des Spleißens dem Vorgang des RNA-Editings. Diese weitaus kleinere Isoform wird im Darm exprimiert und ist Bestandteil der Chylomikronen und deren Remnants. Verschiedene Mutationen im APOB-Gen führen im Rahmen einer familiären Hypercholesterinämie aufgrund erniedrigter Bindungsaffinitäten zu dem LDL-Rezeptor zu erhöhten Werten des atherogenen LDL und beim Krankheitsbild der Hypobetalipoproteinämie aufgrund eines gestörten LDL-Transports zu erniedrigten LDL-Spiegeln.
Die häufigsten Mutationen, die mit einer familiären Hypercholesterinämie assoziiert sind, befinden sich im Codon 3500. Bei der Hypobetalipoproteinämie verteilen sich die Mutationen über das gesamte APOB-Gen. Durch die DNA-Sequenzierung des gesamten APOB-Gens werden mehr als 95% aller bislang beschriebenen Mutationen erfasst.
Anforderungsscheine
Stand: 13.04.2012
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