Aktuelle Labordiagnostik

Oktober 1999

Tacrolimus (FK 506, PrografÒ) ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das erfolgreich sowohl als primäres Immunsuppressivum, als auch bei akuten Abstoßungsreaktionen nach Transplantationen (Tx), vor allem von Leber und Niere, eingesetzt wird. Tacrolimus ist auch eine Alternative bei Patienten, die chronische Abstoßungsreaktionen während Cyclosporin A-Therapie entwickeln. Durch die Verwendung von Tacrolimus kann die zusätzliche Gabe von anderen Immunsuppressiva, wie Steroiden oder OKT3 reduziert werden. Weiterhin ist die Kombination von Tacrolimus mit Mycophenolsäure sehr effektiv, um Abstoßungsreaktionen bei allen Organ-Tx sehr niedrig zu halten.

Tacrolimus inhibiert wie Cyclosporin A die T-Zell-Aktivierung durch Blockierung der Calcineurin-Calmodulin-induzierten Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors NF-AT. Dadurch wird der Transfer von NF-AT vom Zytoplasma in den Zellkern und die nachfolgende Aktivierung der Expression zahlreicher Gene der frühen T-Zell-Aktivierung (Il-2, c-myd, Il-3, IFN, GM-CSF etc.) verhindert. Infolge der unterdrückten T-Zell-Aktivierung wird auch die T-Zell (CD4)-abhängige B-Zell-Proliferation supprimiert.

Tacrolimus wird nach oraler Gabe rasch und vom Gallenfluß unabhängig im Dünndarm resorbiert und durch das Cytochrom P450-3A4-Enzym verstoffwechselt. Pharmaka, die P450-3A4-Enzyme inhibieren oder induzieren, beeinflussen damit auch den Metabolismus des Tacrolimus. Medikamente, die ebenfalls stark an Proteine binden, können Tacrolimus aus seiner Proteinbindung befreien. Die Bildungsrate der Metabolite ist individuell unterschiedlich. Während einer schweren Cholestase kann es zu einer starken Akkumulation der Tacrolimusmetabolite im Blut lebertransplantierter Patienten kommen. Eingeschränkte Nierenfunktion beeinflußt den Metabolismuns des Tacrolimus nicht. Die Bioverfügbarkeit von Tacrolimus ist niedrig (im Mittel ca. 20 - 25 %) und variabel (5 - 89 %), wie auch die Clearance. Bei der Mehrzahl der Patienten wird eine steady-state-Konzentration nach 3 Tagen erreicht.

Tacrolimus ist im Blut etwa zu 95 % an die Erythrozyten gebunden. Pharmakologisch aktiv ist jedoch nur die freie Fraktion von Tacrolimus im Plasmawasser (ca. 0,1% der Tacrolimus-Konzentration im Vollblut). Die Korrelation von Tacrolimus-AUC und -Talspiegel im steady-state ist eng. Ein Monitoring ist vor allem in der frühen Posttransplantationsphase (2 x/Woche, später weniger häufig) und bei einem Wechsel der Medikation sinnvoll.

Das Monitoring wird mit dem derzeit sensitivsten Test (ELISA II der Fa. Incstar) durchgeführt (Empfindlichkeit bis zu 0,2 µg/l). Der Test erfaßt auch Tacrolimus-Metabolite mit z.T. verringerter Aktivität. In einzelnen Fällen repräsentiert der Immunoassay-Wert daher nicht die tatsächliche immunsuppressive Wirkung. Dies betrifft Patienten mit schweren Leberdysfunktionen, mit Tacrolimus-Blutkonzentrationen unter der Bestimmungsgrenze des Immunoassays und mit Symptomen von Tacrolimus-Toxizität, aber Talspiegelkonzentrationen im therapeutischen Bereich.

1 ml EDTA-Blut, morgens vor erneuter Tacrolimusgabe abgenommen (kühl halten)

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